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Association pour la Recherche sur les Tumeurs Cérébrales

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Communications à l'Assemblée Génerale de l'ARTC

Lors de l'Assemblée Générale de l'ARTC du 17 Mars 2014, deux "Fellows" (étudiants post-doctorants),Maïté Verreault et Vincent Gleize ont évoqués les aspects de recherche sur lesquels ils travaillent, grâce au soutien de l'ARTC

Activité de l’inhibiteur de MDM2, la Nutlin, dans les glioblastomes :

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales primitives de l’adulte les plus agressives et les plus graves. Les traitements (chimiothérapie combinée à la radiothérapie) sont lourds et non dénués d’effets indésirables pour les patients. Les efforts de recherche investis ont permis de mieux comprendre la biologie des glioblastomes, et ce sont ces nouvelles connaissances qui nous permettent aujourd’hui de développer de meilleurs médicaments pour les patients. Une des altérations génétiques bien connues dans les glioblastomes est l’amplification du gène MDM2, et cette altération est retrouvée dans 14% des cas de glioblastomes. MDM2 est un inhibiteur naturel de la protéine P53, qui régule la mort cellulaire et l’arrêt de la prolifération cellulaire en réponse, entre autre, à l’apparition d’anomalies génétiques. Lorsque MDM2 est amplifié, P53 est séquestré et ne peut plus agir normalement.

En conséquence, il n’y a plus d’arrêt de la prolifération cellulaire malgré l’accumulation d’anomalies génétiques. Il y a alors apparition de cellules tumorales et éventuellement, le développement et la progression de la tumeur. Nous avons donc testé l’inhibiteur de MDM2, la Nutlin, sur nos lignées cellulaires de glioblastomes issues de tumeurs humaines. Nous avons démontré que les lignées cellulaires qui portent une amplification de MDM2 sont de 5 à 10 fois plus sensibles à l’inhibiteur que les autres lignées. Ensuite, nous testé l’effet de la Nutlin dans un modèle murin de glioblastome. Pour ce faire, nous avons greffé une lignée cellulaire portant l’amplification de MDM2 dans le cerveau de souris, et nous avons traité les souris avec la Nutlin. De façon remarquable, la Nutlin a ralenti la progression de la tumeur et a prolongé la durée de survie des animaux. Nous concluons que cette étude suggère une forte efficacité de la Nutlin dans le traitement de glioblastomes portant l’amplification MDM2.

Ces résultats encourageants vont permettre d’initier les discussions pour la planification d’une étude clinique chez des patients atteints d’un glioblastome portant une amplification de MDM2 (14 % des patients).

Gènes impliqués dans la génèse des oligodendrogliomes :

Vincent Gleize, Agusti Alentorn, Léa Connen de Kérillis, Stephanie Mangesius, François Ducray, Karima Mokhtari, Marianne Labussière, Chiara Villa, Marc Sanson

Les oligodendrogliomes sont les gliomes les plus fréquents après les glioblastomes. Ces tumeurs sont caractérisées par des altérations génétiques très particulières. Parmi ces altérations nous retrouvons notamment la perte des chromosomes 1p (bras court du 1) et 19q (bras long du 19) ainsi que les mutations du gène CIC. Les chromosomes sont tous présents en deux copies, et cette perte des chromosomes 1p et 19q ne touche qu’une des deux copies. Ainsi, les gènes portés par ces chromosomes ne sont plus présents qu’en une seule copie. De façon très intéressante, le gène CIC est situé sur le chromosome 19q. Ses mutations touchent donc la seule copie restante de ce gène. Nous nous sommes donc demandé quelle était l’impact de cette mutation dans les oligodendrogliomes.

Pour le savoir nous avons fait exprimer à des cellules d’oligodendrogliomes le gène CIC sous sa forme mutée ou normale et suivi sa localisation dans la cellule. Quand le gène est normal alors CIC est localisé dans le noyau, compartiment renfermant les chromosomes. En revanche, lorsque le gène est muté nous observons que CIC reste en dehors du noyau. CIC est censé normalement se fixer sur les chromosomes pour empêcher l’expression d’autres gènes. Le fait que les mutations l’empêchent d’aller dans le noyau nous fait penser que CIC muté est inactif et ne peut jouer son rôle.

Nous avons donc étudié de façon très large l’expression de tous les gènes dans 30 échantillons tumoraux avec ou sans mutations de CIC. Nous avons ainsi montré que les gènes normalement réprimés par CIC sont plus exprimés lorsque l’échantillon a la mutation CIC. Par ce travail, nous montrons que les mutations du gène CIC dans les oligodendrogliomes entrainent l’inactivation de ce dernier et en conséquence l’expression de nombreux gènes normalement « éteints », notamment la cycline D1 largement impliquée dans la multiplication cellulaire de nombreux cancers. Nos perspectives sont maintenant de savoir si cette expression de cycline D1 est essentielle à la multiplication des cellules d’oligodendrogliomes. Dans ce cas elle pourrait être une cible thérapeutique de choix pour empêcher la croissance tumorale des oligodendrogliomes muté sur CIC.

En savoir plus :

Glioblastome & Thérapie : Activité de l’inhibiteur MDM2, Nutlin, dans les glioblastomes (format pdf)

Gènes impliqués dans la génèse des oligodendrogliomes (format pdf)

6 avr 2014

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