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Que sont les lymphomes primitifs du système nerveux central ?

Les lymphomes primitifs du système nerveux central (LPSNC) sont des tumeurs « orphelines » (300 cas / an en France) et leur origine reste obscure car il n’existe pas de tissu lymphoïde connu dans le système nerveux central (SNC).

Les lymphomes primitifs du système nerveux central (LPSNC) sont des tumeurs « orphelines » (300 cas / an en France) et leur origine reste obscure car il n’existe pas de tissu lymphoïde connu dans le système nerveux central (SNC). De plus ce lymphome reste confiné dans le SNC (cerveau, moelle épinière, yeux, méninges) tout au long de la maladie sans métastaser au reste de l’organisme.

Autre singularité, alors que l’immunodépression est un facteur favorisant connu (SIDA), la très grande majorité des patients sont aujourd’hui immunocompétents et on observe une augmentation continue de l’incidence dans la population âgée qui demeure inexpliquée. Il s’agit presque toujours d’un lymphome malin à grandes cellules de type B agressif. Des progrès importants ont été réalisés ces dernières années, et la maladie est devenue potentiellement curable (20% de guérisons) avec une prise en charge spécifique (chimiothérapie utilisant du méthotrexate à haute dose combiné ou non à la radiothérapie).

Il existe néanmoins une hétérogénéité de la réponse aux traitements, une neurotoxicité importante et le pronostic reste globalement sombre (médiane de survie : 3-5 ans). Des biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la sensibilité aux traitements pour individualiser la prise en charge de cette population particulièrement fragile font aujourd’hui cruellement défaut.

La biologie des LPSNC est très mal connue et peu de recherches sont consacrées à cette maladie rare. Le « séquençage de nouvelle génération ou appelé à haut débit » permet aujourd’hui de recenser de façon exhaustive les altérations génétiques au sein d’une tumeur. Cependant, dans le cas des LPSNC, il est souvent difficile d’obtenir un échantillon tumoral. En effet, le diagnostic repose sur des biopsies stéréotaxiques à l’aiguille de la tumeur et les prélèvements sont de petites tailles, en quantité souvent insuffisante pour des investigations complémentaires.

Dans certains cas la biopsie est contre-indiquée en raison de l’accès risqué de la localisation ou de l’état général du patient. Le profil des altérations génétiques au sein d’une tumeur peut aussi évoluer au cours de la maladie (possiblement induits avec les traitements) avec l’apparition de nouvelles mutations susceptibles de modifier la sensibilité à la chimiothérapie. L’analyse du prélèvement tumoral initial ne refléterait pas nécessairement la biologie de la tumeur au moment d’une prise de décision thérapeutique.

En 2011, dans le cadre du Plan Cancer rare de l’Institut National du Cancer nous avons créé le réseau national LOC de centres experts des LPSNC. Ce réseau a permis de collecter plus de 500 échantillons sanguins et de liquide céphalo-rachidien (LCR) obtenu par ponction lombaire de patients nouvellement diagnostiqués. Cette collection s’appuie sur une base de données cliniques des patients et sur une tumorothèque virtuelle nationale pour les études ;translationnelles.

Notre objectif dans un premier temps serait d’étudier une trentaine d’échantillons sanguins (plasma) et de LCR de patients souffrant de LPSNC en utilisant le « séquençage haut débit ». Nous disposons déjà du statut moléculaire réalisé par cette même technique des tumeurs des patients correspondants et obtenues par une chirurgie cérébrale, ce qui permettra une comparaison intéressante des résultats. En effet, l’idée est de voir si l’analyse du sang et du LCR ne peut pas constituer un moyen plus simple et plus rapide que celui de la biopsie cérébrale pour confirmer le diagnostic (par exemple la détection d’une mutation d’un gène retrouvée de manière récurrente au sein des LPSNC), mais aussi pour prédire de la chimiosensibilité de la tumeur et le pronostic.

Il s’agit donc d’une étude pilote ; si les résultats sont positifs nous envisageons d’étudier les biomarqueurs dans une cohorte prospective plus large afin de valider l’intérêt diagnostique et thérapeutique de cette méthode dans une perspective de pratique clinique. Résumé scientifique Les lymphomes primitifs du système nerveux central (LPSNC) sont des tumeurs rares représentant 3% des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) et environ 1 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Plus de 90% des LCP sont des LNH diffus à grandes cellules B.

L’incidence est estimée en France à 300 cas/ an et leur origine reste obscure car il n’existe pas de tissu lymphoïde connu dans SNC. De plus ce lymphome y reste confiné (cerveau, moelle épinière, yeux, méninges) tout au long de la maladie sans métastaser au reste de l’organisme. Autre singularité, alors que l’immunodépression est un facteur favorisant connu (SIDA), la très grande majorité des patients sont aujourd’hui immunocompétents et on observe une augmentation continue de l’incidence dans la population âgée qui demeure inexpliquée. Des progrès importants ont été réalisés ces dernières années, et la maladie est devenue potentiellement curable (20% de guérisons) avec une prise en charge spécifique (chimiothérapie utilisant du méthotrexate à haute dose combiné ou non à la radiothérapie). Il existe néanmoins une hétérogénéité de la réponse aux traitements, une neurotoxicité importante et le pronostic reste globalement sombre (médiane de survie : 3-5 ans).

L’éthiopathogénie des LPSNC de l’immunocompétent reste mal connue. Les rares analyses moléculaires suggèrent des altérations communes avec les lymphomes diffus B à grandes cellules extra-cérébraux surtout de type ABC, toutefois les LPSNC ont un pronostic globalement plus défavorable avec une grande hétérogénéité évolutive. Le séquençage haut débit (SHD) a identifié des mutations somatiques récurrentes dans les LPSNC intéressant des gènes comme MYD88, CD79B, PIM1, et TBL1XR1 et impliquant plusieurs voies biologiques de signalisation en particulier: « BCR » (récepteur des cellules B), « toll-like receptor » et « nuclear factor-κB ». Cependant, dans le cas des LPSNC, il est souvent difficile d’obtenir un échantillon tumoral. En effet, le diagnostic repose sur des biopsies stéréotaxiques de la tumeur et les prélèvements sont de petites tailles, en quantité souvent insuffisante pour des investigations complémentaires. Dans certains cas la biopsie est contrindiquée en raison de l’accès risqué de la localisation ou de l’état général du patient.

Le profil des altérations génétiques au sein d’une tumeur peut aussi évoluer au cours de la maladie avec l’apparition de nouvelles mutations susceptibles de modifier la sensibilité à la chimiothérapie (apparition de clones de chimiorésistance induits par les traitements). En 2011, a été créé le réseau national LOC de centres experts des LPSNC que nous coordonnons. Ce réseau a permis de collecter plus de 500 échantillons sanguins et de liquide céphalo-rachidien (LCR) obtenu par ponction lombaire de patients nouvellement diagnostiqués.

Cette collection s’appuie sur une base de données cliniques des patients et sur une tumorothèque virtuelle nationale pour les études translationnelles. Notre objectif dans un premier temps serait d’étudier une trentaine d’échantillons sanguins (plasma) et de LCR de patients souffrant de LPSNC en utilisant le « SHD » pour détecter des cellules tumorales circulantes ainsi que possible présence de différents clones potentiellement associés à une chimiosensibilité ou chimiorésistance. Nous avons déjà rapporté une analyse du SHD (Gonzalez-Aguilar, et al. Clin Cancer Res 2012 et Bruno et al. Oncotarget 2014) dans une cohorte de 15 LPSNC et nous souhaitons rechercher la présence des altérations récurrentes les plus pertinentes dans le plasma et le LCR des patients atteints d’un LPSNC. Il pourrait s’agir d’ une méthode non invasive de diagnostic et de prédiction de réponse au traitement.

Il s’agit donc d’une étude pilote ; si les résultats sont positifs nous envisageons d’étudier les biomarqueurs dans une cohorte prospective plus large afin de valider l’intérêt diagnostique et thérapeutique de cette méthode dans une perspective de pratique clinique.

1 avr 2017

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